Nato in Sicilia, Luigi Lo Cascio segue la tradizione di famiglia studiando medicina, con l’intenzione di diventare psichiatra.

Per passione, entra in un piccolo gruppo di attori di strada e di cabaret e, grazie a Federico Tiezzi, debutta in teatro nel 1989 con un piccolo ruolo in Aspettando Godot di Samuel Beckett.

Abbandonati gli studi, si diploma all’Accademia di Arte Drammatica ‘Silvio D’Amico’ nel 1992. Da quel momento aggiunge al suo curriculum ruoli sempre più importanti, diretto da registi come Patroni Griffi, Quartucci e Cecchi.

Il passaggio al cinema è casuale. Marco Tullio Giordana lo vede a teatro, mentre interpreta una trilogia shakesperariana e lo sceglie per il ruolo di Peppino Impastato nel film I cento passi. La scelta si rivela davvero azzeccata. Il film ha un grande successo di pubblico e critica e l’interpretazione di Luigi viene premiata con il “David di Donatello”.

Ma la soddisfazione più grande arriva probabilmente dalle parole della madre di Peppino che, dopo aver visto il film, abbraccia Lo Cascio e commossa gli dice: “Grazie, perché me lo hai risuscitato”.

Nel 2001 Lo Cascio è nel cast di Il più bel giorno della mia vita di Cristina Comencini e sempre nello stesso anno è il protagonista di Luce dei miei occhi di Giuseppe Piccioni, grazie al quale conquista la “Coppa Volpi” alla 58° Mostra del Cinema di Venezia.

Tra gli altri suoi maggiori lavori per il grande schermo, ricordiamo: Buongiorno, notte, di Marco Bellocchio, La bestia nel cuore, di Cristina Comencini, Il dolce e l’amaro, di Andrea Porporati, e Sanguepazzo, di Marco Tullio Giordana.

Nel 2006 lavora in teatro con Luca Ronconi nello spettacolo Il silenzio dei comunisti, vincendo il “Premio UBU”.

Nel 2020 vince ancora il premio “David di Donatello” come miglior attore non protagonista nel film Il traditore di Marco Bellocchio.

Nel settembre del 2020, su invito di Rete Europea Risorse Umane e Caritas Italiana collabora alle registrazione dell’audiolibro Me l’aspettavo! su testi di don Pino Puglisi.